Cientistas descobriram como uma toxina produzida pela bactéria intestinal Bacteroides fragilis consegue acessar células do cólon, elucidação que pode transformar estratégias de prevenção do câncer colorretal. A pesquisa, liderada pelo Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, foi publicada na revista Nature.

A toxina, denominada BFT, se liga a uma proteína do hospedeiro chamada claudin-4 antes de danificar as células do cólon. Este avanço é o resultado de mais de 15 anos de investigação e pode abrir novas possibilidades para terapias que evitem a inflamação e o desenvolvimento de tumores no cólon.

Descoberta do receptor claudin-4

De acordo com a pesquisa, a identificação do receptor claudin-4 foi um marco significativo. A autora sênior, Cynthia Sears, M.D., destacou a importância do entendimento sobre como as toxinas bacterianas atuam, o que pode levar a novas abordagens para detecção e tratamento de doenças associadas, como diarreia e infecções no sangue.

Pesquisas anteriores já haviam mostrado que a BFT causa inflamação crônica ao cortar a E-cadherina, uma proteína que ajuda a manter a barreira protetora do cólon. Contudo, a relação entre a BFT e a E-cadherina não era clara, levando os pesquisadores a buscar o receptor que permitiria à toxina acessar seu alvo.

Avanços na pesquisa com CRISPR

Maxwell White, candidato a M.D./Ph.D. no laboratório de Sears, liderou uma triagem genômica utilizando a tecnologia CRISPR em colaboração com o laboratório de Matthew Waldor, da Harvard Medical School. A equipe desativou genes individuais em células epiteliais do cólon e identificou claudin-4 como o receptor crucial. Quando claudin-4 foi removido, a BFT não conseguiu mais se ligar às células, preservando a E-cadherina.

Os pesquisadores também validaram a ligação entre BFT e claudin-4 por meio de experimentos laboratoriais, demonstrando que a toxina forma um complexo estável com o receptor. Além disso, em modelos animais, uma versão solúvel de claudin-4 foi usada como isca, impedindo que a BFT causasse danos ao cólon.

A equipe agora está explorando quais tipos de terapias podem ser mais eficazes para bloquear a toxina, considerando o desenvolvimento de moléculas pequenas ou outros biológicos com propriedades farmacológicas aprimoradas.

Embora a ligação entre a toxina e o receptor tenha sido confirmada, os pesquisadores ainda buscam capturar a estrutura exata que mostra como a BFT e a claudin-4 interagem, um desafio que continua a ser investigado com ferramentas de modelagem de inteligência artificial.